大明永乐年间，锦衣卫副指挥使李毅，带领手下小七等人奉命迎接西藏大喇嘛贡嘎扎西进京，却遭遇神秘杀手袭击。一场大战后，从人被杀，李毅负伤，幸亏小七拼死血战，对方也受伤逃走了，可是慌乱中，竟然发现，车里的大喇嘛竟然是个女子。 　　后李毅逼问女子，大喇嘛在何处，女子一语不发，李毅拔刀逼迫，女子却满嘴都是蒙古话，李毅无可奈何，只能带着女子继续赶路，女子却坚持蒙面着喇嘛装束。 　　而去行刺大喇嘛的杀手，正是东厂厂公赵忠所派，意在阻止其进京给皇上看病，好让其早日归天，以完成自己扶植小皇子登基并在幕后把持朝政的阴谋。而锦衣卫指挥使纪纲那边，则居功自傲并嫉妒李毅武功高于自己，一心想置其于死地。 　　可自从皇帝病重以后，眼见太子数次遭遇赵忠朋党陷害，地位不高。而皇上则医药罔效，李毅在纪纲排挤暗算跟赵忠谋权夺位之中斡旋，最终保护太子顺利登基，平定了天下。